A partir de 1830 se produjeron varios conflictos entre Chile y Perú que culminaron en un enfrentamiento armado.
Perú debía a Chile un millón y medio de pesos, más los intereses, que eran parte del préstamo solicitado por Chile a Inglaterra. A esto se sumaban los gastos de la expedición libertadora durante el proceso de independencia.
Desde 1824, el gobierno peruano había subido los derechos de aduanas a los productos agrícolas provenientes de Chile.
Con los almacenes libres, Valparaíso se había convertido en el primer centro comercial del Pacífico. Perú deseaba revertir la situación a favor del puerto de Callao, para lo cual le agregó impuestos especiales a las mercancías provenientes del puerto chileno.
A estos problemas se sumó el hecho que entre 1824 y 1825, el libertador Simón Bolívar dividió el antiguo Virreinato del Perú en dos estados independientes: Perú y Bolivia. Sin embargo, el mariscal boliviano Andrés Santa Cruz deseaba la reunificación.
Ante el grueso de la población apareció como el salvador del Perú y pudo proclamar la unión de ambas naciones en la Confederación Perú-Boliviana, de la cual se auto nombró su Gran Protector.
Chile no pudo permanecer indiferente ante la política invasora de Santa Cruz, pues el gobierno chileno, ya enemistado con el del Perú por cuestiones aduaneras y comerciales, se consideró amenazado y declaró la guerra a la Confederación.
Portales se dedicó a la tarea de movilizar las tropas y prepararlas para la confrontación. Ordenó al marino español Victorino Garrido que perpetrara un ataque contra la escuadra peruana fondeada en Callao.
Pese a la inferioridad de la escuadra chilena, la gran mayoría de los barcos peruanos fueron capturados. Ante esta situación, la Confederación intentó entablar negociaciones pacíficas.
El gobierno chileno envió a Mariano Egaña a exigir a Santa Cruz la solución de los temas económicos pendientes y la disolución de la Confederación. El Presidente boliviano se rehusó, Egaña dio por declarada la guerra el 28 de diciembre de 1836.
Al mismo tiempo al interior del país existían tensiones entre liberales y conservadores. En Quillota y Valparaíso hubo un intento de motín. Portales fue detenido y llevado hasta el puerto. El intento de motín fue detenido por las fuerzas que estaban ubicadas en el puerto y comandadas por el general Blanco Encalada. De esta manera en el amanecer del 6 de junio de 1837 fue asesinado por parte de oficiales amotinados.
La muerte de Portales no desarmó los planes del gobierno contra la Confederación Perú – Boliviana. El general Blanco Encalada fue mandado al Perú con dos 2.700 hombres. Desembarcó en Quilca y se dirigió a Arequipa. Sin embargo en su trayecto vio que la resistencia era fuerte y que las fuerzas peruanas eran mayores. De esta manera el general chileno decidió pactar con el general Santa Cruz y ambos firmaron el tratado de Paucarpata. En seguida el Ejército Expedicionario volvió a Chile en noviembre de 1837.
La derrota de la primera expedición y la firma del tratado de Paucarpata provocaron disgusto en la sociedad chilena. El presidente Prieto no reconoció el acuerdo y comenzó a preparar una segunda expedición restauradora de la libertad del Perú.
Meses más tarde el general Manuel Bulnes desembarcó cerca de Lima con un Ejército de 6.000 soldados.