En los poblados del interior, la historia seguía un curso distinto. Con su interés en encontrar riquezas minerales, a la par con el trabajo agrícola, los españoles recorrieron el desierto en busca de alguna veta de plata o salitre. Ya en 1558 habían explorado toda la zona de Tarapacá sin resultados positivos.
Durante esa época llegó a oídos de españoles la existencia del mineral de Huantajaya que había sido explotado por los indígenas desde tiempos inmemoriales. De esta manera el yacimiento de plata se convirtió en el principal descubrimiento para los europeos durante el siglo XVI.
Para algunos historiadores, las faenas en San Agustín de Huantajaya y en Santa Rosa son los primeros pasos para que siglos más adelante se desarrollara la industria salitrera.
A pesar de esta actividad económica, la costa continuaba siendo un lugar sin importancia para los españoles. Sin embargo, la situación cambió al iniciar el siglo XVII cuando necesitan que su producción salga hacia Perú y cuando aumentan sus necesidades de productos confeccionados en Chile, como charqui, sebo, grasa, carne salada, frutas secas, tocino y cobre.
Luego de 100 años de presencia española en la región sólo existían unos cuantos grupos de europeos que explotaban el mineral y en lo oasis.
Para esa época se estima la población aborigen entre los 6 mil y 8 mil personas en Pica, Camarones, La Tirana y Huatacondo.
De un momento a otro Huantajaya fue olvidado, porque resultaba demasiado caro el traslado de la producción de plata hasta Bolivia para su fundición. En 1718 fue reabierto por Bartolomé Loayza.

En el primer cuarto del siglo XVII en Huantajaya existían poblaciones de mineros en los faldeos y en los altos de los cerros. La vida era difícil, a pesar de la existencia de herreros, pulperías y corrales para animales de carga.

Lo más complicado era el transporte del agua. En la primera época se traía cargamentos desde el río Loa.

Luego los españoles utilizaron los recursos existentes en el oasis de La Tirana. Extrajeron el agua que era traída por mulas hasta el mineral.

La mina de plata de Huantajaya también incluía otros yacimientos en Santa Rosa, Carmen Sacramento y Cacicsa, cobre en Viquintipa y oro en Paiquina.

Huantajaya tomó fuerza alrededor de 1746, generando necesidad de más mano de obra. Indígenas libres y mestizos fueron contratados como peones. La gran demanda de trabajadores motivó a que José Basilio de la Fuerte y Loayza, uno de los principales mineros de la zona, utilizara los indígenas de las inmediaciones bajo el sistema de «mita» que fue una forma de trabajo obligatorio por turnos remunerados.

El sistema de «mita» fue creado luego que el 23 de agosto de 1718 el rey de España disolvió las encomiendas y dejó en libertada a todos los indígenas.

La solicitud del hacendado fue aceptada en 1756 luego de muchos conflictos con los jefes indígenas de la región que no querían ingresar a esa modalidad de trabajo, en especial por las difíciles condiciones de vida que existían alrededor de la mina.

En definitiva logró una mita de 50 indígenas de los repartimiento de San Lorenzo de Tarapacá y de San Nicolás de Sibaya.

de esta manera se llevó el trabajo en Huantajaya hasta que fue desechada definitivamente la actividad minera al finalizar el siglo XVIII.